<當決定抽羊水之後：傳統染色體、初代羊水晶片、SNP羊水晶片>
各位好
小弟鍵盤婦產科 - 威廉氏後人
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針對產檢，
看來只剩這最後一塊拼圖 – 羊水晶片。
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乙型鏈球菌有點懶得講了
反正不管將來要自然生還是要剖腹都要驗
就這樣，講完了
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關於羊水晶片
我之前一直不願意寫這個題目
因為這個題目相當困難。
我一直在想
要怎麼讓一般民眾了解傳統羊水、第一代晶片、第二代SNP晶片要如何選擇。
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染色體遺傳疾病千百種。
要完整說明是不可能的。
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我接下來會用一個我自己想的比喻方式來做說明
希望能夠讓妳更容易理解。
也許有些微的失真
又或許明天就會有第三代、第四代晶片問世
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針對每一塊晶片的細部差異
各家廠商各自的說法
我想就由各位再自行斟酌了。
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以下，我只做原理的說明。
到底要怎麼選擇，
還看妳跟妳先生的經濟狀況跟對疾病的恐懼程度而定。
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當高齡產婦這個名詞套用在妳身上的時候
當初唐結果被告知高風險的時候
當NIPT的不確定性讓妳動搖的時候
我們會選擇羊膜穿刺。
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那是單純羊膜穿刺就好？
還是單做羊水晶片就好？
還是要兩個都做？
這是一個困難的抉擇。
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說到人類的染色體齁
就像這禮拜我帶我女兒去上學
參加了小學開學的升旗典禮
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一個一個小朋友排排站
一共46個小朋友。
其中
男生１號～２３號
女生１號～２３號
兩兩一個排排站，
一半是男生 (來自父親的染色體)
一半是女生 (來自母親的染色體)
每個同學都穿著
繡上自己座號的帽子、制服、褲子、和鞋子
準備前往操場升旗。
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班導是男老師的班級，
因為男老師排座號時糊裡糊塗地亂排
所以排到最後一號的時候
發現一個超矮的男生配一個超高的女生。(46, XY)
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班導是女老師的就不一樣了
做事情比較謹慎
學生一共２３排，
每一排都長得差不多高。
整整齊齊的，兩兩成對。(46, XX)
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傳統染色體分析
就像班導師一個一個點名、服裝儀容檢查。
一號：有！
帽子有戴！衣服有穿！褲子有穿！鞋子有穿！
老師說：很好！
二號、三號、四號這樣一直下去。
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如果多了一個同學，
或者少了一個同學
正常的老師都應該馬上會知道
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如果第２１排的同學多了一個
就是唐氏症 (47, +21)
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這也就是為什麼
針對唐氏症，
羊膜穿刺可以說幾乎是１００％診斷力。
因為多了一整條染色體
一字排開之後
再怎麼樣也看的見。
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如果最後一排的同學少了一個
只剩一個高高的女生，
就是透納氏症 (45, X0)
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如果哪個同學帽子沒戴或鞋子沒穿
就是染色體大片段缺失（Deletion）
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如果哪個同學的帽子戴反了
就是染色體反轉（Inversion）
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如果哪個同學帽子戴了兩頂
就是染色體重複（Duplication）
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如果張姓小朋友的帽子
跟李姓小朋友的帽子兩個人互換了戴
這種情形叫做染色體轉位（Translocation）
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眼睛再怎麼大的老師
都應該看出來的班級同學的人數或者明顯的服儀問題
這樣，我們叫做＂巨觀的＂染色體變異。
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通常班上多一個人或少一個人
如此嚴重的出錯
往往也會形成嚴重的問題。
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所以＂染色體數目＂出錯的情況
問題通常很嚴重。
也是ＮＩＰＴ就有能力判斷的主要疾病類型。
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至於缺失、反轉、重複、轉位的情況
看妳受影響的片段大小跟位置
會決定不同的臨床症狀
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比如說第２１排的小朋友
莫名其妙帶著一個超大的假人頭來上學
變成雖然第２１排還是只有兩個小朋友
卻看起來有三顆人頭
還是會被老師視為唐氏症。
（真實世界也確實是如此）
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所以升旗典禮小朋友排排站的服儀檢查
就是傳統染色體檢查
對於染色體數目異常或者巨觀的變異
有著非常好的診斷力
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開學典禮之後
第一天就要上體育課
－
今天是上游泳課。
所有同學把帽子、制服、短褲、跟鞋子都丟進了大籃子裡。
每一件帽子、衣服、褲子、跟鞋子上面都有繡上座號
但是籃子裡亂成一團
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神經病又戀童癖的校長 - 威廉氏後人
偷偷的把一件一件的衣服、褲子、帽子、鞋子
按照上面的名牌座號順序
一件一件的用放大鏡檢查。
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喔! 三號女同學的衣服上有早餐的污漬！
喔！五號男同學的帽子破了一個洞！
喔！10號男同學的褲子口袋怎麼多一個！
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類似這樣
每一個同學的每一個部分
再很神經質的一點一點用放大鏡檢查
能夠比班導師用肉眼
能夠抓到一些更微小的異常
－
不管是微小的缺失、微小的重複、還是微小的變異
都能夠被診斷出來
這就是羊水晶片的分析方式。
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傳統染色體只能看到5百萬個序列長度(5MB)以上的變異
羊水晶片只要2萬個序列長度(20KB)左右的變異就看的出來。
妳可以想像成：
解析度大到5MB的圖，
眼睛才能看清楚
檔案小到20KB的圖，
眼睛根本無法看清楚，
需要靠放大鏡才能略知一二。
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當然越高解析度的晶片，
就像變態校長威廉氏後人
用倍率越大的放大鏡檢查一樣的原理
能夠看出更小的變異。
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另外
就像小朋友的衣服領口最容易髒
所以變態校長會特別專注去檢查領口
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既然我們知道了這個地點特別容易出錯
就會特別去針對容易形成疾病的點位作放大跟分析
所以羊水晶片就能比傳統染色體診斷出更多的罕見疾病。
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現今已知許多微小染色體缺失的疾病
如：小胖威利症候群、天使症候群、迪喬治症候群、貓哭症候群....等等幾十種，
這些用傳統的染色體方法是檢查不出來的
但用基因晶片就可以很容易的被檢查出來。
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說到這裡
很多人會問我說
那幹嘛不都單做羊水晶片就好了
為什麼還要做傳統染色體檢查。
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恩，
儘管變態校長威廉氏後人用了放很大的放大鏡
也確實每一件衣服、每一條褲子、每一個帽子、每一雙鞋子仔仔細細的看過了
還是有兩種情況我還是會看不出來
但升旗典禮的班導師一眼就能看出來的
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就是張姓小朋友的帽子
跟李姓小朋友的帽子偷偷互換的情形。
或者是5號小朋友帽子反過來戴這種情形
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這兩種情況叫做”平衡性轉位”以及”平衡性反轉”
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因為帽子總數一樣
小朋友總數也一樣
當每個小朋友脫下帽子
一個一個拿放大鏡檢查的時候
反而會漏掉了這些情況。
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就因為晶片有這種見樹卻不見林的缺點
所以單做羊水晶片
還是沒辦法完全取代傳統染色體檢查的。
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最後
簡單講一下
第二代晶片 – SNP晶片
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SNP的原理是什麼一點都不重要
總而言之他就是能分辨妳的某一條染色體
是來自爸爸還是來自媽媽。
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就好像班上的同學排排站，
第一排：一個男生、一個女生
第二排：一個男生、一個女生。
以此類推。
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這樣的情況是正常的。
如果哪一排忽然出現兩個都男同學
這樣就有問題了。
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這樣的情形我們叫做＂單親二倍體＂。
就是說這個一對染色體
都是來自爸爸，或都是來自媽媽。
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舉例來說，
如果第十五對染色體兩條都來自媽媽
儘管染色體數目、型態、全部都對
還是會造成小胖威利症候群。
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但是齁
分辨一條染色體是來自爸爸還是媽媽
這件事情非常困難
傳統染色體分析做不到
第一代羊水晶片也做不到
只有第二代SNP羊水晶片才做得到。
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就好像男生的制服跟女生的制服其實長的一模一樣
班導師用肉眼分不出來。
變態校長用放大鏡也分不出來
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除非用上特殊附有紅藍光顯影的放大鏡
來自男同學的上衣，會呈現藍光
來自女同學的上衣，會呈現紅光。
也因為如此，
才能夠按照號碼去確定
哪個號碼是不是出現了兩件都是女生的上衣。
也就是第十五排出現兩個女同學的情形
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所以，
ＳＮＰ晶片的強項在於多識別出”單親二倍體”的存在。
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當然還有一種極其罕見的情況，
叫做全三倍體，
ＳＮＰ晶片才看得出來，
傳統晶片看不出來，
就是每一排都站了三個人
一共６９個小朋友。
但這種情況太少見，而且胎兒也無法存活
而且傳統染色體檢查根本一目瞭然。
所以我想就忽略不討論了。
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所以
如果你要問我
羊水晶片要不要做
如果要做，該怎麼選擇？
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我會很直白地跟妳說
羊水晶片可以比傳統染色體看得更細
診斷出更多罕見疾病
但這些疾病都極其罕見
發生率都在萬分之一以下。
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由於抽羊水的風險都已經承擔了
無論做不做晶片的風險都一樣
如果２萬多塊對妳來說不大的話
就晶片就毫不猶豫地做吧。
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如果妳覺得
我只要確定不是唐氏症
我只要確定不是太嚴重的染色體異常
那些罕見的疾病就算了吧
應該也沒那麼大機會碰到
那傳統染色體分析就足夠了。
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最後，
一定要提一下的是
當羊水晶片解析度越來越高的時候
常常會出現一些不知道會不會怎麼樣的結果。
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１６號小女生的衣服上有一點污漬會怎麼樣嗎？
９號男生的鞋子破了一個小洞會怎麼樣嗎？
２號女同學褲子有三個口袋會怎麼樣嗎？
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除了已知會形成疾病的特定區段之外，
如果晶片發現了其他少見的變異到底會不會怎麼樣？
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通常啦
這時候會去世界級的大資料庫裏面搜尋：
喔，小男孩的鞋子有破洞，
可能會得到：
這個小孩以後比較粗心大意、注意力不足、過動、學習較為遲緩、閱讀障礙之類的分析
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但是齁
有問題的人才會被回報上去
沒問題的人就默默地繼續長大成人。
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所以也有可能這段區域變異
根本不會怎樣
繼續活在妳我周邊。
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但只要妳查了資料庫
幾乎都是負面的消息就是了。
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所以
如果遇到這種不確定的區間變異
我們建議要檢查爸爸跟媽媽的染色體
－
如果爸爸或媽媽有一個人
也是有完全一樣的變異
表示這個是遺傳妳或妳先生
既然妳們能長大成人、結婚生子
已經算是很健康了
常常就會被視為沒什麼影響的變異
－
但如果小孩的爸媽都沒有這段變異的時候怎麼辦呢？
恩…
我也不知道
先問妳到底跟誰懷的吧？
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如果真的是跟妳老公懷的
那就是新突變而形成的
會形成疾病的機會就會大增了。
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羊水晶片的問題千百種
非常非常之複雜。
講也講不完
只能盡量讓各位了解目前的檢查方式
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另外
我也很害怕
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害怕這篇寫完
全版的媽媽們都要做羊水＋羊晶
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這也是不對的。
那我也就太對不起那些因此流產的健康寶寶了。
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參考資料：婦產科教科書、威廉氏後人的大腦、
Am J Obstet Gynecol. 2016 Oct;215(4):B2-9. The use of chromosomal microarray for prenatal diagnosis.
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以上
一些淺見
提供參考
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”如果妳拿我的染色體去跑晶片，應該也會發現一些奇奇怪怪的片段吧。所以我才是我啊，不是嗎？”
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